A primeira mutação genética que parece proteger contra múltiplos aspectos do envelhecimento biológico em seres humanos foi descoberta em uma família alargada de Old Order Amish que vivem na vizinhança de Berne, Indiana, relatam cientistas da Northwestern Medicine.
Uma droga experimental de "longevidade" que recria o efeito da mutação agora está sendo testada em ensaios em humanos para ver se ele fornece proteção contra algumas doenças relacionadas ao envelhecimento.
Indiana Amish parentesco (família imediata e parentes) com a mutação vivem mais de 10% por mais e têm 10% de telômeros mais longos (uma tampa protetora no final de nossos cromossomos que é um marcador biológico do envelhecimento) em comparação com os membros ames de kindred que don ' Tenho a mutação, relata o novo estudo do Northwestern.
Amish com esta mutação também tem significativamente menos diabetes e níveis mais baixos de insulina em jejum. Uma medida composta que reflete a idade vascular também é menor - indicativo de flexibilidade retida nos vasos sanguíneos nos portadores da mutação - do que aqueles que não possuem a mutação, a pesquisa também encontrou.
O artigo será publicado 15 de novembro na revista Science Advances.
Esses indivíduos Amish têm níveis muito baixos de PAI-1 (inibidor do ativador do plasminogênio), uma proteína que compreende parte de uma "impressão digital molecular" relacionada ao envelhecimento ou à senescência das células. Sabia-se anteriormente que PAI-1 estava relacionado ao envelhecimento em animais, mas não sabia o quanto isso afetou o envelhecimento em seres humanos.
"As descobertas nos surpreenderam por causa da consistência dos benefícios antienvelhecimento em vários sistemas corporais", disse o Dr. Douglas Vaughan, autor principal do artigo que estuda PAI-1 por quase 30 anos.
Vaughan, um cardiologista, é Irving S. Cutter, professor e presidente de medicina da Northwestern University, Feinberg School of Medicine e Northwestern Medicine.
"Pela primeira vez, estamos vendo um marcador molecular do envelhecimento (comprimento do telômero), um marcador metabólico do envelhecimento (níveis de insulina em jejum) e um marcador cardiovascular do envelhecimento (pressão sanguínea e rigidez dos vasos sanguíneos) todos rastreando na mesma direção em que Esses indivíduos eram geralmente protegidos contra mudanças relacionadas à idade ", disse Vaughan. "Isso foi desempenhado neles tendo uma vida útil mais longa. Não só eles vivem mais, eles vivem mais saudáveis. É uma forma desejável de longevidade. É a" extensão da saúde ".
Medicamento de "longevidade" desenvolvido pela Universidade Northwestern e Tohoku
Northwestern se associou com a Universidade de Tohoku em Japanin no desenvolvimento e teste de uma droga oral, TM5614, que inibe a ação do PAI-1. A droga já foi testada em um julgamento de fase 1 no Japão e agora está em fase 2 ensaios lá. Northwestern irá solicitar a aprovação da FDA para iniciar um teste de fase inicial nos EUA, possivelmente para começar dentro dos próximos seis meses.
O experimento proposto no Northwestern investigará os efeitos do novo medicamento sobre a sensibilidade à insulina em indivíduos com diabetes tipo 2 e obesidade por causa do efeito da mutação nos níveis de insulina no Amish.
Uma mutação confere longevidade
No novo estudo, cientistas do noroeste buscaram indivíduos que possuíam uma cópia mutante do gene, tornando seu nível de PAI-1 aproximadamente metade do nível de parentesco com duas cópias normais.
Aqueles transportadores da mutação do gene tinham níveis de insulina em jejum de quase 30 por cento inferiores e estavam completamente protegidos contra o diabetes.
"Ficamos definitivamente surpresos", disse Vaughan. "Mesmo quando analisamos o factoring quanto à sua relação, a mutação ainda é um importante preditor de se receberão diabetes".
Ele disse que 7 por cento dos parentes com duas cópias normais do gene têm diabetes, então, fora dos 177 participantes Amish no estudo, ele esperaria que três ou quatro dos portadores do único gene mutante tenham a doença também.
Os cientistas também viram uma melhora em um grupo de medidas cardiovasculares - pressão arterial mais baixa e vasos sanguíneos mais flexíveis - que mudam com a idade. A melhoria não atingiu significância estatística, mas os portadores do gene mutante têm um sistema cardiovascular aparente mais jovem, disse Vaughan. Em particular, indivíduos no terço mais antigo do grupo têm uma pressão de pulso reduzida, indicando artérias mais flexíveis.
O teste cognitivo será parte de futuras medições para o estudo. Dados experimentais em camundongos mostram que os níveis mais baixos de PAI-1 podem proteger contra a doença de Alzheimer.
"Esperamos poder visitá-los regularmente e fazer testes adicionais para ver a velocidade do envelhecimento nesta categoria e descobrir mais detalhes sobre o efeito protetor dessa mutação", disse Vaughan.
Uma população isolada oferece uma oportunidade rara
Os amed parentesco em Berne, Indiana, foram isolados geneticamente e culturalmente e a maioria está ao menos distantemente relacionada. Os ancestrais do Indiana Amish emigraram em meados do século 19 de Berna, na Suíça. A cidade lembra a arquitetura de sua casa original na Suíça com sua torre de relógio e arquitetura de estilo suíço.
A mutação foi introduzida na parentalidade Amish pelos agricultores da Suíça, que se mudaram para a área. Dois de seus descendentes, que carregavam a mutação, se casaram com a comunidade Amish. A comunidade Amish fora da área de Berne não carrega essa mutação.
"Esta é a única família do planeta que tem essa mutação", disse Vaughan. "É uma" mutação privada ".
As pessoas com a mutação vivem para ser 85 em média, significativamente mais tempo do que a expectativa de vida média prevista de 71 para Amish em geral e que não mudou muito ao longo do século passado.
A faixa etária de Amish no estudo foi de 18 a 85 com a idade média dos portadores 44 e os 46 anos afetados.
Uma criança bata sua cabeça, sangra demais e quase morre
O primeiro membro Amish da Old Order com um transtorno de sangramento incomum foi encontrado no início dos anos 90 pelo Dr. Amy Shapiro, um hematologista no Centro de Hemofilia e Trombose de Indiana. Shapiro ouviu do capítulo local da Fundação Hemofilia sobre uma menina Amish que tinha batido a cabeça quando tinha três anos e teve uma hemorragia excepcionalmente severa da lesão. A criança precisava de cirurgia, o que desencadeava sangramentos mais extremos e exigia uma transfusão de sangue. Ela quase morreu. A garota tinha nove anos quando Shapiro aprendeu sobre ela, e ela ficou interessada em ajudar a família.
O distúrbio hemorrágico foi identificado como um transtorno raro devido a uma deficiência de PAI-1. A mutação foi caracterizada no laboratório do Dr. David Ginsberg na Universidade de Michigan e publicada no New England Journal of Medicine em 1992 por Fay et al. Os indivíduos afetados com o transtorno de sangramento apresentaram duas cópias do gene mutado que levaram à ausência de PAI-1 no sangue e ao sangramento resultante. As pessoas que carregavam uma cópia do gene mutado não apresentavam transtorno hemorrágico.
Shapiro testou os pais e irmãos da menina e encontrou indivíduos mais afetados. Uma árvore genealógica foi desenhada para determinar quem mais poderia ser afetado. Ao longo do tempo, várias centenas de membros da árvore genealógica extensa foram testados com 12 pacientes identificados com o distúrbio hemorrágico e muitos outros (cerca de 96) que carregavam o único gene modificado. Até à data, cerca de 10 mil indivíduos estão incluídos nesta árvore genealógica que abarca muitas gerações.
O PAI-1 tem um papel importante na regulação da parte do sistema de coagulação do sangue humano que ajuda a dissolver os coágulos formados uma vez. Quando as pessoas estão faltando PAI-1, eles aumentaram a repartição de coágulos e sangramento anormal que está associado a hemorragia menstrual pesada, sangramento com gravidez e ovulação, trabalho dentário, lesão e trauma.
Quando Vaughan leu artigos de periódicos publicados por Shapiro e co-autores sobre o parente com a incomum mutação PAI-1, ele imediatamente quis investigar o efeito sobre sua função cardiovascular. Ele finalmente ampliou seu foco sobre os efeitos sobre o envelhecimento.
"Essa foi a porta de entrada que nos permitiu investigar o impacto de uma deficiência parcial de PAI-1 ao longo da vida", disse Vaughan.
"O trabalho no laboratório e a ciência do envelhecimento mantiveram apontar para uma relação entre PAI-1 e envelhecimento em si", disse Vaughan. "Nós tínhamos mostrado em um estudo anterior em ratos que uma deficiência parcial de PAI-1 protegia contra mudanças semelhantes ao envelhecimento. Também era verdade para os seres humanos? Agora, tivemos uma oportunidade incrível e única para testar nossa hipótese".
Ele contatou Shapiro, e disse que tinha um pressentimento de que os portadores da mutação poderiam ser protegidos contra o envelhecimento. E que os membros da família com uma cópia do alelo alterado (mutação genética) não parecem ter um problema de sangramento ou problemas cardíacos. Isso sugeriu a ele que dar às pessoas uma droga que bloqueie PAI-1 pode ser segura, desde que forneça inibição incompleta.
Chegando de cavalo e buggy no local de teste
Em 5 de maio de 2015, uma caravana de 40 médicos, enfermeiros, sonografistas e outros profissionais de saúde dirigiram-se a Berne antes do amanhecer e criaram 10 estações de teste em um centro comunitário próximo. Durante os dois dias seguintes, 177 Amish chegaram a cavalo e buggy para testar, metade em cada dia.
Demorou um dia inteiro para cada pessoa a passar por todas as estações de teste que incluíram: amostras de sangue em jejum, ecocardiogramas, teste de pressão arterial sistólica, velocidade da onda de pulso (uma medida de rigidez de suas artérias grandes), testes de função pulmonar e amostras de urina. Os cientistas tomaram fibroblastos (células) e criaram células estaminais dessas células para investigar o impacto da mutação na biologia celular. Os cientistas podem transformar essas células em neurônios, células cardíacas ou qualquer tipo de célula e investigar o impacto dessa alteração genética na biologia importante.
Por que muitos dos parentes concordaram em participar do estudo? "Eles são curiosos sobre a mutação porque sabem que alguns deles têm um problema de sangramento", disse Vaughan. Northwestern colaborou com os hematologistas de Indiana para trabalhar com os Amish.
Através do trabalho com Northwestern e Vaughan, os cientistas descobriram que os indivíduos com dois genes PAI-1 modificados não só apresentavam transtorno hemorrágico, mas também tinham diferentes graus de distúrbios cardíacos incomuns que levavam a fibrose (cicatrização do coração). Um dos indivíduos afetados morreu por essa complicação.
Shapiro e colegas do Centro de Hemofilia e Trombose de Indiana tratam 11 pacientes Amish com a mutação dupla. Para problemas de sangramento, os pacientes recebem um medicamento que pode ser tomado por boca ou administrado por via intravenosa para evitar que os coágulos sejam dissolvidos muito rapidamente. Não há tratamento para fibrose cardíaca recentemente identificado pela equipe de pesquisa.
Empresa de arranque para desenvolver uma nova classe de medicamentos de "longevidade"
Nos EUA, o Northwestern está em parceria com uma empresa de inicialização japonesa (Renascience) para desenvolver uma nova classe de medicamentos que visam especificamente o PAI-1. As drogas são criadas pelo colaborador de Vaughan, Dr. Toshio Miyata, que lidera um programa de descoberta de drogas na Universidade de Tohoku, no norte do Japão.
Miyata inicialmente contatou Vaughan para usar seus modelos transgênicos de ratos que sobre-expressam o PAI-1 humano. Os ratos, desenvolvidos no laboratório de Vaughan, são calvos, têm ataques cardíacos e outras patologias causadas por um excesso de PAI-1. Miyata, um nefrologista, estava desenvolvendo uma droga oral para retardar a progressão da doença renal diabética, que é conduzida em parte pelo PAI-1.
Miyata enviou o medicamento experimental para Vaughan, que o alimentou com seus camelos calvos durante seis semanas. Vaughan testou outros medicamentos inibidores do PAI-1 de grandes empresas farmacêuticas, mas nenhum deles tinha funcionado.
"Os ratos estão crescendo cabelo"
Mas então, Vaughan notou algo. Ele chamou Miyata e anunciou: "Os ratos estão aumentando o cabelo. Sua droga funciona!"
"O impacto que vimos nesses animais transgênicos foi inconfundível", disse Vaughan.
"Nós fomos convidados a testar outros inibidores de PAI-1 ao longo dos anos pela grande farmácia. Nenhum deles já funcionou. Mas o primeiro que Toshio nos enviou trabalhou exquisitamente bem", disse Vaughan.
Testando nova fórmula para tratar calvície
Devido ao efeito da droga sobre o crescimento do cabelo em ratos, a Renascience licenciou uma formulação para uma empresa americana, a Eirion Therapeutics, Inc., que está promovendo o desenvolvimento de uma fórmula tópica que será testada para o tratamento da calvície masculina.
Ensaio clínico de fase 2 obtém luz verde no Japão
Nos estudos japoneses da fase 1, concluídos no verão passado, a droga foi administrada a cerca de 160 indivíduos saudáveis para testar sua segurança. Depois de provar ser seguro e não tóxico, a droga agora está sendo testada em um ensaio de fase 2 para ver se a inibição de PAI-1 afeta a migração de células-tronco da medula óssea.
Os cientistas querem ver se o medicamento inibidor do PAI-1 aumenta o número de glóbulos vermelhos e brancos e plaquetas de pacientes submetidos a quimioterapia, o que resulta em baixas contagens. Isso poderia reduzir as complicações, que incluem infecções, sangramento e anemia. Como o PAI-1 controla a mobilização e liberação de células-tronco da medula óssea, os cientistas levantam a hipótese de que a inibição parcial do PAI-1 irá acelerar a recuperação da contagem celular normal no sangue.
Os ratos viviam quatro vezes mais com a droga
A pesquisa anterior de Vaughn em um artigo publicado em 2014 nos Actas da Academia Nacional de Ciências mostrou que a droga prolongou a vida útil em um modelo de mouse de envelhecimento acelerado.
Nesse estudo, os camundongos que envelhecem rapidamente alimentados com a droga experimental viviam mais do que três vezes mais do que um grupo controle, e seus pulmões e sistema vascular estavam protegidos de patologias semelhantes ao envelhecimento, incluindo enfisema e arteriosclerose.
Quando as células ou a idade do tecido, eles perdem a capacidade de regenerar, e secretam certas proteínas, como uma impressão digital distinta. Uma dessas proteínas é PAI-1.
"Nós fizemos o salto intelectual entre um marcador de senescência e envelhecimento fisiológico", disse Vaughan. "Pedimos que este marcador para o envelhecimento celular seja um dos drivers ou mecanismos de envelhecimento fisiológico rápido?"
Vaughan primeiro se interessou pelo PAI-1 porque é o inibidor natural do sistema de dissolução do coágulo do corpo. Ele inibe especificamente a proteína de dissolução de coágulos chamada t-PA, que foi desenvolvida para tratar pessoas com ataques cardíacos e derrames.
Uma formulação anterior do medicamento experimental, TM5441, é um dos únicos selecionados cada ano pelo Instituto Nacional de Envelhecimento a ser testado em seu Programa de Teste de Intervenções, que investiga tratamentos com o potencial de prolongar a vida útil e atrasar a doença em camundongos.
Outros autores sobre o artigo são co-primeiros autores Dr. Sadiya S. Khan, e Dr. Sanjiv J. Shah, Ekaterina Klyachko, Abigail S. Baldridge, Mesut Eren, Aaron T. Place, Dr. Abraham Aviv, Eli Puterman, Dr. Donald M. Lloyd-Jones, Meadow Heiman, Dr. Toshio Miyata, Dr. Sweta Gupta e Dr. Amy D. Shapiro.
A pesquisa foi apoiada pela concessão HL51387 do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue dos Institutos Nacionais de Saúde.
Referência de revista :
Sadiya S. Khan, Sanjiv J. Shah, Ekaterina Klyachko, Abigail S. Baldridge, Mesut Eren, Aaron T. Place, Abraham Aviv, Eli Puterman, Donald M. Lloyd-Jones, Meadow Heiman, Toshio Miyata, Sweta Gupta, Amy D Shapiro e Douglas E. Vaughan. Uma mutação nula no SERPINE1 protege contra o envelhecimento biológico em seres humanos . Avanços científicos , 15 de novembro de 2017 DOI: 10.1126 / sciadv.aao1617
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