Reduzir a inflamação sem baixar o colesterol reduz o risco de eventos cardiovasculares

• Fonte: Brigham and Women's Hospital
• Resumo: Os investigadores anunciaram os resultados de um ensaio clínico que culminou com 25 anos de trabalho de pesquisa cardiovascular. A equipe relata uma redução significativa no risco de ataques cardíacos recorrentes, acidentes vasculares cerebrais e morte cardiovascular entre os participantes que receberam um medicamento antiinflamatório alvo que reduziu a inflamação, mas não teve efeitos sobre o colesterol.

Pesquisadores do Brigham and Women's Hospital anunciaram hoje resultados de um ensaio clínico que culminou com 25 anos de trabalho de pesquisa cardiovascular. Na reunião da Sociedade Europeia de Cardiologia e em um artigo publicado simultaneamente no New England Journal of Medicine, Paul M. Ridker, diretor do Centro de Prevenção de Doenças Cardiovasculares da BWH, e colegas apresentaram achados de CANTOS (estudo de resultados de trombose antiinflamatória de Canakinumab), um teste projetado para testar se a redução da inflamação entre pessoas que tiveram um antecedente ataque cardíaco pode reduzir o risco de outro evento cardiovascular no futuro. A equipe relata uma redução significativa no risco de ataques cardíacos recorrentes, acidentes vasculares cerebrais e morte cardiovascular entre os participantes que receberam um medicamento antiinflamatório alvo que reduziu a inflamação, mas não teve efeitos sobre o colesterol.

"Essas descobertas representam o jogo final de mais de duas décadas de pesquisa, decorrentes de uma observação crítica: metade dos ataques cardíacos ocorrem em pessoas que não têm colesterol alto", disse Ridker. "Pela primeira vez, conseguimos mostrar definitivamente que a redução da inflamação independente do colesterol reduz o risco cardiovascular. Isso tem implicações de grande alcance. Ele nos diz que, alavancando uma maneira totalmente nova de tratar os pacientes - visando a inflamação - talvez possamos melhorar significativamente os resultados para certas populações de muito alto risco ".

CANTOS, projetado por Ridker e seus colegas, é patrocinado pela Novartis Pharmaceuticals, o fabricante da droga canakinumab, que tem como alvo a inflamação. A equipe de pesquisa matriculou mais de 10.000 pacientes que anteriormente tinham um ataque cardíaco e tinham níveis persistentes e elevados de proteína C-reativa de alta sensibilidade (hsCRP), um marcador de inflamação. Todos os pacientes do estudo receberam cuidados padrão agressivos, que incluíram altas doses de estatinas que diminuíam o colesterol. Além disso, os participantes foram randomizados para receber 50, 150 ou 300 mg de canakinumab (ou um placebo para o grupo controle), administrados por via subcutânea uma vez a cada três meses. Os pacientes foram acompanhados por até quatro anos.

A equipe relata uma redução de 15% no risco de um evento cardiovascular - incluindo ataques cardíacos fatais ou não fatais e acidentes vasculares cerebrais - para pacientes que receberam a dose de 150 ou 300 mg de canakinumab. Eles também viram uma redução de 17 por cento em um ponto final composto que incluiu ainda hospitalização por angina instável que requerem procedimentos cardiovasculares urgentes. A necessidade de procedimentos de intervenção caros, como cirurgia de bypass e angioplastia, foi cortada em mais de 30% no teste. Importante, essas reduções estão acima e além da redução do risco observado após tomar estatinas sozinhas. Não foi observado efeito para a menor dose de 50 mg.

Na população em geral, cerca de 25 por cento dos sobreviventes do ataque cardíaco terão outro evento cardiovascular dentro de cinco anos, apesar de tomar estatinas ou outros medicamentos.

A droga utilizada neste estudo - canakinumab - é um anticorpo monoclonal humano que neutraliza a interleucina-1 ?. A interleucina-1 é uma citocina pró-inflamatória que, se sobre-expressa, resulta em inflamação aumentada em todo o corpo, bem como níveis aumentados de hsCRP. No geral, a droga foi encontrada segura na população de CANTOS, mas os pesquisadores observaram um aumento na infecção fatal em aproximadamente um em cada 1.000 pacientes tratados. Por outro lado, as mortes por câncer foram cortadas pela metade por canakinumab, de modo que houve uma redução não significativa na morte por qualquer causa.

Como Ridker apresentará no seu endereço para o ESC, os participantes da CANTOS que obtiveram reduções maiores do que médias no hsCRP com canakinumab apresentaram o maior benefício clínico, uma redução de quase 30% no risco de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou morte cardiovascular. Esses dados sugerem que será possível atingir o canakinumab para os que mais precisam e, ao mesmo tempo, reduzir a toxicidade para os outros.

"CANTOS representa um marco em uma longa jornada implicando interleucina-1 em doenças cardiovasculares", disse Peter Libby, MD, também do Brigham and Women's Hospital. "Os resultados não só estabelecem o papel da imunidade inata na aterosclerose humana e fazem décadas de pesquisa acionáveis, mas também inauguram uma nova era de terapêutica".

Ridker também atua como investigador principal do CIRT (Ensaio de Redução de Inflamação Cardiovascular, patrocinado pelo NHLBI), um ensaio clínico em andamento que testou a eficácia da dose baixa de metotrexato em doenças cardiovasculares. Em contraste com o canakinumab, o metotrexato com baixa dose é um medicamento genérico e barato, comumente usado para tratar a artrite reumatóide. Os resultados do CIRT são esperados em dois a três anos.

"Esses resultados de ensaios clínicos se baseiam em décadas de ciência básica e de tradução que forneceu informações mecanicistas sobre o papel fundamental que a inflamação desempenha em eventos clínicos, como ataques cardíacos e derrames cerebrais", disse Gary H. Gibbons, diretor do National Heart, Lung, e Blood Institute (NHLBI). "Embora este teste forneça provas convincentes de que o objetivo da inflamação tem eficácia na prevenção de eventos cardiovasculares recorrentes, aguardamos conclusões de ensaios adicionais, como o Ensaio de Redução de Inflamação Cardiovascular financiado pelo NHLBI, para aperfeiçoar as melhores estratégias terapêuticas para prevenção de doenças cardiovasculares. "

No futuro, a equipe de pesquisa espera estudar pacientes com rupturas de placas súbitas e observar agentes biológicos adicionais que visam as vias inflamatórias. "Os cardiologistas precisarão aprender sobre a inflamação hoje, da mesma forma que aprendemos sobre o colesterol 30 anos atrás", disse Ridker. "CANTOS é uma demonstração de como a medicina personalizada ocorrerá no futuro, pois agora precisamos distinguir aqueles pacientes com doença cardíaca que têm" risco residual de colesterol "daqueles que têm" risco inflamatório residual ". Esses dois grupos exigirão diferentes intervenções ".

Estudos anteriores de Ridker e colegas ajudaram a construir o caso de que o hsCRP é um marcador de inflamação e um preditor de risco de ataque cardíaco. Depois de fazer observações iniciais no Estudo de Saúde dos Médicos de Brigham e no Estudo de Saúde da Mulher, Ridker e colegas continuaram a descobrir evidências de uma conexão entre níveis mais elevados de hsCRP e maior risco de aterotrombose através de uma série de ensaios clínicos adicionais liderados por Brigham, incluindo colesterol e Eventos Recorrentes (CARE), PRINCE, LANCET, PROVE IT - TIMI 22 e JUPITER. A evidência convincente desses testes anteriores levou ao desenvolvimento da Pontuação de Risco de Reynolds, que, além dos fatores de risco tradicionais de idade, gênero, colesterol, pressão arterial e tabagismo, também incluem níveis de hsCRP. O teste eletivo de hsCRP faz parte da maioria das diretrizes internacionais de prevenção para detecção de risco cardiovascular na prevenção primária. Os dados atuais podem estender esse conceito a pacientes que tiveram um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral no passado.

"Na minha vida, cheguei a ver três eras amplas de cardiologia preventiva. Na primeira, reconhecemos a importância da dieta, do exercício e da cessação do tabagismo. No segundo, vimos o tremendo valor de drogas que reduzem os lipídios, como estatinas. Agora, estamos a abrir a porta na terceira era ", disse Ridker. "Isso é muito emocionante".

CANTOS foi proposto e projetado por pesquisadores do Centro de Prevenção de Doenças Cardiovasculares da BWH, em colaboração com a Novartis. Além dos Drs. Ridker e Libby, outros investigadores do Brigham and Women's Hospital que contribuíram criticamente para este trabalho incluem Jean MacFadyen, BA; Brendan M. Everett, MD; e Robert J. Glynn, ScD. Ridker e Glynn receberam apoio financeiro para pesquisa clínica da Novartis para conduzir o CANTOS. Ridker atuou como consultor da Novartis e é co-inventor sobre patentes detidas pela BWH que se relacionam com o uso de biomarcadores inflamatórios em doenças cardiovasculares e diabetes que foram licenciados para AstraZeneca e Siemens.

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Materiais fornecidos pelo Brigham and Women's Hospital . Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e comprimento.

Referência de revista :

Paul M Ridker, Brendan M. Everett, Tom Thuren, Jean G. MacFadyen, William H. Chang, Christie Ballantyne, Francisco Fonseca, Jose Nicolau, Wolfgang Koenig, Stefan D. Anker, John JP Kastelein, Jan H. Cornel, Prem Pais Daniel Pella, Jacques Genest, Renata Cifkova, Alberto Lorenzatti, Tamas Forster, Zhanna Kobalava, Luminita Vida-Simiti, Marcus Flather, Hiroaki Shimokawa, Hisao Ogawa, Mikael Dellborg, Paulo RF Rossi, Roland PT Troquay, Peter Libby, Robert J. Glynn. Terapia antiinflamatória com Canakinumab para doença aterosclerótica . New England Journal of Medicine , 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914