Os cientistas desenvolveram um método para engenharia genética de bactérias intestinais para produzir moléculas que têm o potencial de tratar certos distúrbios alterando o metabolismo humano.
Temos uma relação simbiótica com os trilhões de bactérias que vivem em nossos corpos - eles nos ajudam, nós os ajudamos. Acontece que eles até falam a mesma língua. E novas pesquisas da Universidade Rockefeller e da Icahn School of Medicine em Mt. Sinai sugere que esses pontos comuns recentemente descobertos podem abrir a porta para a flora intestinal "projetada" que pode ter efeitos terapeuticamente benéficos sobre a doença.
"Nós o chamamos de mímico", diz Sean Brady, diretor do Laboratório de Moléculas Pequenas Codificadas genéticamente da Universidade Rockefeller, onde a pesquisa foi conduzida. O avanço é descrito em um artigo publicado nesta semana na revista Nature .
Em uma descoberta de dois canos, Brady e o co-investigador Louis Cohen descobriram que bactérias intestinais e células humanas, embora diferentes de muitas maneiras, falam o que é basicamente a mesma linguagem química, com base em moléculas chamadas ligandos. Com base nisso, eles desenvolveram um método para engenharia genética das bactérias para produzir moléculas que têm o potencial de tratar certos distúrbios, alterando o metabolismo humano. Em um teste de seu sistema em camundongos, a introdução de bactérias intestinais modificadas levou a níveis reduzidos de glicose no sangue e outras alterações metabólicas nos animais.
Empreendimento molecular
O método envolve a relação de bloqueio e chave de ligandos, que se ligam aos receptores nas membranas das células humanas para produzir efeitos biológicos específicos. Neste caso, as moléculas derivadas de bactérias estão imitando ligandos humanos que se ligam a uma classe de receptores conhecidos como GPCRs, para receptores acoplados à proteína G.
Muitos dos GPCRs estão implicados em doenças metabólicas, diz Brady, e são os alvos mais comuns da terapia medicamentosa. E estão convenientemente presentes no trato gastrointestinal, onde as bactérias intestinais também são encontradas. "Se você estiver falando com bactérias", diz Brady, "você vai conversar com eles". (As bactérias intestinais fazem parte do microbioma, a comunidade maior de micróbios que existem dentro e sobre o corpo humano).
Em seu trabalho, Cohen e Brady manipularam bactérias intestinais para produzir ligandos específicos, N-acil amidas, que se ligam a um receptor humano específico, GPR 119, que é conhecido por estar envolvido na regulação da glicose e do apetite, e já foi um alvo terapêutico para o tratamento de diabetes e obesidade. Os ligandos bacterianos que criaram revelaram-se quase idênticos estruturalmente aos ligandos humanos, diz Cohen, professor assistente de gastroenterologia na Icahn School of Medicine no Mt. Sinai.
Manipulando o sistema
Entre as vantagens de trabalhar com bactérias, diz Cohen, que passou cinco anos no laboratório de Brady como parte do Programa de Estudantes Clínicos da Rockefeller, é que seus genes são mais fáceis de manipular do que os genes humanos e já se sabe muito sobre eles. "Todos os genes para todas as bactérias dentro de nós foram sequenciados em algum momento", diz ele.
Em projetos anteriores, pesquisadores do laboratório de Brady extraíram micróbios do solo em busca de agentes terapêuticos que ocorrem naturalmente. Neste caso, Cohen começou com amostras de fezes humanas em sua busca de bactérias intestinais com DNA que ele poderia criar. Quando os encontrou, ele os clonou e os embalou dentro da bactéria E. coli , que é fácil de cultivar. Ele poderia então ver quais moléculas as cepas de E. coligeradas estavam fazendo.
Embora sejam o produto de microorganismos não humanos, Brady diz que é um erro pensar nos ligandos bacterianos que criam no laboratório como estrangeiros. "A maior mudança de pensamento neste campo nos últimos 20 anos é que nosso relacionamento com essas bactérias não é antagônico", diz ele. "Eles são uma parte da nossa fisiologia. O que estamos fazendo é explorar o sistema nativo e manipulá-lo para nossa vantagem".
"Este é um primeiro passo no que esperamos seja uma interrogação funcional em grande escala sobre o que as moléculas derivadas de micróbios podem fazer", diz Brady. Seu plano é expandir e definir sistematicamente a química que está sendo usada pelas bactérias em nossa coragem para interagir conosco. Nossas barrigas, afinal, são cheias de promessas.
Louis J. Cohen, Daria Esterhazy, Seong-Hwan Kim, Christophe Lemetre, Rhiannon R. Aguilar, Emma A. Gordon, Amanda J. Pickard, Justin R. Cross, Ana B. Emiliano, Sun M. Han, John Chu, Xavier Vila-Farres, Jeremy Kaplitt, Aneta Rogoz, Paula Y. Calle, Craig Hunter, J. Kipchirchir Bitok, Sean F. Brady. As bactérias Commensal fazem ligandos GPCR que imitam moléculas de sinalização humanas . Natureza , 2017; DOI: 10.1038 / nature23874
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